Dès l'entrée, le visiteur découvre un remarquable exemple d'architecture intérieure du XVIIIe siècle. Cet espace d'accueil que l'on nomme « péristyle » et l'escalier orné de ferronneries de Jean Lamour sont tous deux classés au patrimoine mondial de l'Unesco.
En 1936, une première extension est réalisée par les frères André, fils d'Émile André, célèbre architecte de l'École de Nancy.
Puis, en 1999, un important chantier de rénovation et d'agrandissement dirigé par Laurent Beaudouin confère au musée son aspect actuel, l'inscrivant dans une architecture résolument contemporaine tout en intégrant au sous-sol des vestiges de fortifications du XVe au XVIIe siècle.
Depuis juin 2012, un nouveau parcours, scénographié par Luca Lotti, est proposé aux visiteurs permettant une découverte à la fois chronologique et thématique des collections.
Les collections du musée proposent un vaste panorama de l'art en Europe du XIVe siècle à nos jours. En peinture, l'Italie est très présente avec notamment Pérugin, Baroche, Tintoret, Caravage ou Ribera. Van Hemessen, Rubens et Brueghel témoignent de l'importance des Écoles du Nord. Les différents courants de la peinture française sont illustrés : Vouet, Le Lorrain et Champaigne pour le XVIIe siècle, Boucher et Coypel pour le XVIIIe, Delacroix et sa célèbre Bataille de Nancy pour le XIXe. La collection d'art moderne rassemble des œuvres de Manet, Monet, Cross, Modigliani, Gris, Dufy, Picasso... alors que Victor Prouvé, Friant, Cournault et Gruber soulignent la vitalité de la création artistique en Lorraine au début du siècle. Côté sculpture, à noter la présence de Rodin, Duchamp-Villon, Lipchitz ou encore César. Callot et Grandville attestent de la richesse du fonds d'art graphique du musée. Au sous-sol, les vestiges de fortifications du XVe au XVIIe siècle abritent une exceptionnelle collection de verreries Daum.
Enfin, le musée présente une salle consacrée à Jean Prouvé, originaire de Nancy.